氨基丁酸在物質濫用中的作用機制

　　物質成癮目前已經(jīng)成為一個全球性的問題。在物質成癮的形成、戒斷、復吸過程中涉及到多種神經(jīng)遞質。過去 20 年的研究熱點主要集中在中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺( DA)遞質，即“ DA 獎賞通路”假說[1]。目前進一步研究發(fā)現(xiàn)中腦腹側背蓋區(qū)( VTA) 和 伏 隔 核( NAc) 的 - 氨 基 丁 酸( GABA)及其受體在物質依賴的過程中起到關鍵的作用[2]。DA、谷氨酸、5- 羥色胺( 5-HT)等神經(jīng)遞質通過與 GABA 神經(jīng)元的相互作用對物質成癮行為進行調節(jié)。我們復習了有關該神經(jīng)遞質在成癮行為中的作用機制，在此作一總結。

　　1、 GABA不同受體亞型在成癮行為中的作用GABA 包括兩種不同的受體亞型。以離子通道為主的 GABA-A 受體和以第二信使為主的GABA-B受體亞型。以往的研究較多集中在GABA-A 受體與物質成癮間的關系。研究發(fā)現(xiàn)選擇性激活 GABA-A 受體可以增加酒精的攝入，而拮抗劑能抑制酒精的攝入。進一步的遺傳學研究發(fā)現(xiàn) GABA-A2 受體基因的 31 個單核苷酸多態(tài)位點( SNP)與酒依賴有著顯著相關性[2]。近年來的研究較多集中在 GABA-B 受體與海洛因成癮間的關系。電化學記錄顯示：實驗大鼠注射海洛因后 VTA 中DA遞質含量明顯升高，而靜脈注射GABA-B受體激動劑 2-OH-saclofen 后能夠阻斷或者翻轉這種效應。同樣激活丘腦腹側的 GABA-B 受體也能夠阻斷海洛因的自身給藥行為和藥物誘導的條件性位置偏愛[3]。為了進一步評價 GABA-B 受體激動劑對成癮行為治療的潛在價值。對試驗大鼠同時給予GABA-B 激動劑巴氯芬( baclofen)和海洛因可以減少海洛因引起的 DA 釋放，而給予 GABA-A 受體激動劑后大鼠的自身給藥行為無明顯的改變。提示在成癮行為的治療中 GABA-A 激動劑不起重要的作用。大鼠全身給藥或者直接在 VTA 注射GABA-A 激動劑可以通過激活 A 型受體增加 NAc中 DA 的釋放，這種效應也可以通過激活 VTA 中GABA-B 受體受到抑制。但是也有研究者得出不同的結論[4]：給予 GABA-A 受體拮抗劑可以通過DA 神經(jīng)遞質的介導形成自身給藥的模型。造成這種不一致結論的原因推測可能是由于所激動受體亞型的不同位點以及行為敏化能力不同有關，有待進一步的研究來證實 GABA-A 受體在成癮行為中的調節(jié)作用�？傊� GABA 不同的受體亞型在海洛因成癮和戒斷過程中不同階段均發(fā)揮著作用。

　　2 、GABA介導的 DA脫抑制劑對成癮行為調節(jié)GABA 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的抑制性神經(jīng)遞質，對中樞神經(jīng)活動起到重要的調節(jié)作用。由于阿片受體的激活對大多數(shù)神經(jīng)元均起到抑制作用,因此阿片類物質誘導的DA神經(jīng)遞質的釋放最初推測也是通過某種脫抑制功能介導的[5]，即阿片類物質抑制 VTA 中 GABA 能神經(jīng)元減少 GABA 釋放，使得DA能神經(jīng)元脫抑制釋放增加。這一假說也通過一系列的動物實驗得到了證實。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)全身給藥或者 VTA 中直接給藥模擬海洛因成癮，DA 的釋放明顯增加，而抑制性神經(jīng)遞質 GA-BA的釋放減少[6]。解剖學證據(jù)[3]也表明 VTA 中阿片受體多數(shù)是位于 GABA 能中間神經(jīng)元部位，直接靜脈注射藥物可以抑制 GABA 的釋放。為進一步了解 GABA 和 DA 神經(jīng)遞質以及自身給藥行為間的關系，直接在大鼠 NAc，VTA，蒼白球( VP)中注射 GABA 轉氨酶抑制劑( GVG)增加細胞外 GABA 濃度，結果海洛因誘導的自身給藥行為明顯被抑制，記錄 DA釋放的電化學信號明顯降低[4]。這又為 GABA可能參與 DA 的調節(jié)，從而參與物質成癮的形成提供了一定的依據(jù)。

　　3、 NAc 中 GABA介導的成癮行為NAc 是中腦 -邊緣 DA 系統(tǒng)的重要核團，屬于前腦邊緣核團，位于紋狀體腹側，底部與腹側蒼白球( VP)相毗鄰。NAc 中主要是 DA 和 GABA 能神經(jīng)元。有研究者[4]推測：或許阿片受體介導的對GABA 能神經(jīng)元的抑制作用直接參與阿片類物質強化效應的形成。NAc 中 DA 受體激活可以抑制VTA 和 VP 中 GABA 的釋放。這種抑制作用可以通過 GABA 轉氨酶抑制劑或者 GABA 再攝取抑制劑增加 VP 和 VTA 中 GABA 濃度得以改善，從而抑制海洛因誘導的自身給藥行為[12]�？傊�，位于NAc 中的 GABA 能投射神經(jīng)元可能是 DA，非 DA類神經(jīng)遞質或者其它神經(jīng)調制的最終作用位點[4]。因為存在正反饋通路促進 NAc 中 DA 的釋放，亦即阿片類物質和 DA 遞質共同對 GABA 能神經(jīng)元產(chǎn)生抑制減少了 VTA 中 GABA 的釋放。最終使得VTA中DA能神經(jīng)元脫抑制DA釋放增加。上述假說認為 阿片受體是通過作用于 GABA能中間神經(jīng)元而誘導阿片物質成癮行為。但是一些研究結論似乎并不完全支持這一觀點[7]，認為有部分阿片受體直接作用于 VTA 中的 DA 神經(jīng)元,可能對DA神經(jīng)遞質釋放起到直接抑制作用。神經(jīng)電生理學顯示：海洛因自身給藥行為中 DA 的電化學信號也有下降[11]。無論 DA 的升高和降低信號都可以被阿片受體阻斷劑納洛酮阻止。這些研究表明VTA中DA神經(jīng)元可能同時受到阿片受體介導的直接抑制作用和 GABA 能神經(jīng)元介導的間接的脫抑制作用的雙重調節(jié)。最終 DA的釋放量取決于這兩種不同作用機制的綜合效應。

　　4、 GABA能神經(jīng)元與谷氨酸的相互作用谷氨酸是哺乳動物體內主要的興奮性神經(jīng)遞質，一方面參與正常的神經(jīng)生理活動，在神經(jīng)可塑性中起到重要的作用，另一方面過度激活谷氨酸受體產(chǎn)生的興奮性神經(jīng)毒性，會導致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病理性變化。VTA 中的 DA 能神經(jīng)元接受 GABA 神經(jīng)元和興奮性神經(jīng)遞質谷氨酸的雙重調節(jié)。后者作用是使DA 的釋放由點狀釋放變成簇狀釋放[8]。藥理學實驗發(fā)現(xiàn)在 VTA中激活谷氨酸受體可以引起 NAc 中DA遞質釋放的增加，動物出現(xiàn)自發(fā)性探求行為。阻止突觸前谷氨酸的釋放可以抑制藥物誘導的條件性位置偏愛。為了進一步明確谷氨酸在成癮行為中的作用給予 NMDA 受體拮抗劑不僅抑制藥物誘導的條件性位置偏愛，而且減弱了已習得的自身給藥行為。臨床藥理試驗發(fā)現(xiàn)在 VTA 中注射 NMDA受體拮抗劑—美沙芬能夠緩解海洛因依賴者的戒斷癥狀及對藥物的渴求[9]。但是 NMDA 在 NAc 和 VTA 中起到完全相反的作用[9]。NAc 中 NMDA 受體拮抗劑不能改變大鼠習得的條件性位置偏愛。谷氨酸在不同部位作用機制的差別機理至今未完全闡明。根據(jù)解剖學推測[4， 16]：可能是由于 NAc 中 NMDA 受體多數(shù)位于GABA 神經(jīng)元的突觸上，而 VTA 中的 NMDA 受體是位于 DA能神經(jīng)元突觸。大腦前額葉的谷氨酸能神經(jīng)纖維投射到 NAc 形成興奮性的突觸聯(lián)系，因此激活谷氨酸受體后興奮 GABA 神經(jīng)元，使得其功能上調釋放增加，繼而抑制 DA 分泌。而VTA 中谷氨酸能神經(jīng)元通過激活 NMDA受體直接促進DA的釋放，誘發(fā)成癮行為。外源性阿片類物質與谷氨酸競爭性作用于 NAc 中的 GABA 能神經(jīng)元。如果 GABA 神經(jīng)元最大程度地被外源性阿片類物質所抑制，則興奮性神經(jīng)遞質—谷氨酸在NAc 中喪失對成癮行為的拮抗作用。

　　5 、GABA能神經(jīng)元與 5- HT 的相互作用一些研究表明 5-HT 遞質也參與了阿片成癮行為的調節(jié)�？焖俳o予藥物可以增加間腦內 5-HT 的濃度，增加背脊核 ( dorsal raphe nucleus)和 NAc中 5-HT 的釋放[10]。直接將藥物注入背脊核同樣也能增加 NAc 中 5-HT 的釋放，因此有人推測 5-HT對阿片成癮行為的調節(jié)也存在著以 GABA 神經(jīng)元為介導的脫抑制的作用。動物試驗顯示：不同的受體亞型在成癮行為中起到不同的作用[4]。5-HT1 受體阻斷劑能夠完全改變酚氟拉明的抑制作用恢復自身給藥行為。相反的 5-HT3 受體阻斷劑卻抑制 DA的釋放和條件性的位置偏愛。最終對阿片成癮行為的影響取決于 5-HT1 和 5-HT3 受體對 GABA 神經(jīng)元共同調節(jié)的結果。

　　6、 GABA對成癮行為的治療前景在動物試驗和人體試驗中有大量的證據(jù)表明GABA-B激動劑可以減少對藥物的渴求[17]。對于海洛因依賴者進行的前期研究發(fā)現(xiàn)：給予巴氯芬可以顯著減少對成癮物質的渴求，在臨床對于酒依賴的患者也起到一定的作用。有些研究表明[18]：對于小劑量注射可卡因的嚙齒類動物，巴氯芬可以減少對成癮物質的渴求，但是在大劑量使用可卡因 ( 1.51mg/kg)的情況下，對成癮物質的渴求無明顯的抑制。連續(xù)給予可卡因的小鼠迅速戒斷后，NAc 中GABA 的基礎分泌水平明顯增高。這種基礎分泌水平的增高或許是由于 GABA-B 自身受體的脫敏機制所調節(jié)的[19]。不同劑量的 GABA 激動劑對于成癮行為的抑制作用也是不同的，連續(xù)5 天給予低劑量的巴氯芬( 0.5 mg/kg)治療成癮行為，在停藥后兩天大鼠恢復自身給藥行為，而大劑量的巴氯芬 ( 1.0 mg/kg)連續(xù) 5 天停藥后，未再恢復自身給藥行為[20]。這或許是與不同劑量的 GABA-B 激動劑激活不同的傳導通路有關。此外由 GABA-B拮抗劑引起的其它一些副反應也是影響藥物研發(fā)的具體問題。

　　7、小結

　　目前認為成癮行為的形成和調節(jié)過程存在著復雜的神經(jīng)生化環(huán)路。DA 及其它神經(jīng)遞質通過不同的作用機制最終通過對 GABA 能神經(jīng)元的調節(jié)來影響成癮行為[4]。通過神經(jīng)生化環(huán)路我們將成癮行為的調節(jié)機制歸納如下。

　　①激活位于 GABA 能神經(jīng)元不同部位的受體和 受體可以導致 DA 神經(jīng)遞質的升高和下調從而分別產(chǎn)生獎賞和厭惡效應。

　　②激活 阿片受體可以抑制 GABA 神經(jīng)元的分泌，GABA釋放減少后 DA能神經(jīng)元脫抑制釋放增加激活獎賞通路[11-13]。

　　③DA 和阿片類物質在 NAc 中能夠協(xié)同抑制 GABA 中間神經(jīng)元促進成癮行為的發(fā)生。

　�、躒TA 中谷氨酸能神經(jīng)元通過激活 DA 神經(jīng)元促進成癮行為的發(fā)生，而 NAc 中谷氨酸能神經(jīng)元通過激活 GABA能神經(jīng)元抑制成癮行為的發(fā)生。

　�、軳Ac 中 5-HT 神經(jīng)遞質通過不同的受體亞型作用于GABA能神經(jīng)元對成癮行為進行調節(jié)[14-15]。

　　總之，物質成癮的機制還很復雜，不僅僅是這些神經(jīng)遞質系統(tǒng)所可以完全解釋的，還可能與其它一些神經(jīng)機制相關[19]�，F(xiàn)有研究只是取得一些初步進展，而且多數(shù)的學說尚處于假說階段。也只有搞清物質成癮機理才能對成癮行為的治療和藥物研發(fā)提供理論依據(jù)從而真正解決吸毒導致的社會問題。