為了推動基因組研究在臨床中的應(yīng)用，多個國家層面的大規(guī)模研究項目已經(jīng)開啟。2014年英國發(fā)起了10萬人基因組計劃，美國和中國也宣布了百萬人基因組數(shù)據(jù)相關(guān)計劃。許多區(qū)域性的大數(shù)據(jù)計劃也在進行中。例如，賓夕法尼亞州的蓋辛格健康系統(tǒng)(GeisingerHealth System)和紐約的再生元制藥公司合作，計劃獲取25萬人的基因組測序數(shù)據(jù)。與此同時，世界各地越來越多的醫(yī)院和服務(wù)供應(yīng)商也開始對那些癌癥或罕見遺傳病患者進行基因組測序。

　　海量的數(shù)據(jù)會給計算分析和存儲帶來前所未有的壓力，有分析估計，基因組學很快就能超過YouTube的數(shù)據(jù)量。但許多研究者認為，如今的大數(shù)據(jù)還不夠豐富，不具有臨床價值。蓋辛格基因組醫(yī)學研究院院長MarcWilliams說，“我不知道100萬是否足夠，但顯然我們需要更多。”

　　變異數(shù)據(jù)應(yīng)用到臨床的挑戰(zhàn)與實踐

　　單核苷酸層面的突變

　　目前，許多研究機構(gòu)主要采用外顯子組測序，其相對于全基因組而言，可以減少近100倍的數(shù)據(jù)分析工作量。然而，仍有超過約1.3萬個單核苷酸突變被鑒定。這其中大約有2%影響蛋白質(zhì)的翻譯，尋找其中的致病突變是一個艱巨的挑戰(zhàn)。

　　幾十年來，研究人員陸續(xù)將他們發(fā)現(xiàn)的單核苷酸突變信息放入公共資源數(shù)據(jù)庫中，如dbSNP數(shù)據(jù)庫。然而，這些突變信息往往來源于細胞層面、動物模型甚至是理論預測，還不足以用于臨床診斷。在許多情況下，這些突變與疾病相關(guān)性的證據(jù)等級很低。

　　結(jié)構(gòu)變異

　　基因組序列的重復或缺失，這類結(jié)構(gòu)變異使臨床應(yīng)用情況更為復雜�，F(xiàn)有的測序技術(shù)很難檢測到結(jié)構(gòu)變異。在全基因組范圍內(nèi)，個體之間存在數(shù)百萬個變異。其中許多變異位于非編碼區(qū)，這一區(qū)域不編碼蛋白但有調(diào)節(jié)基因活性的作用，仍然是可以致病的。由于非編碼區(qū)的范圍和功能難以界定，即使能夠獲得其中的變異信息，短期內(nèi)也無法進行臨床解讀。

　　針對這些問題，人們正在努力地去解決。例如，美國國家人類基因組研究所建立了臨床基因組資源庫，這是一個與疾病相關(guān)的突變數(shù)據(jù)庫，里面有可以指導醫(yī)療的突變信息和支持證據(jù)。GenomicsEngland公司通過建立“臨床解讀的合作伙伴關(guān)系”來推動這方面的進展，即：醫(yī)生和研究人員合作，建立強大的疾病-基因型關(guān)聯(lián)模型。

　　大隊列的需求明顯

　　一些“惡性”突變通常在進化過程中被淘汰，往往十分罕見，需要大樣本量來進行檢測。因此，建立有統(tǒng)計學意義的突變與疾病弱相關(guān)性模型也需要大量的患者。

　　冰島的deCODE Genetics公司將15萬人的基因組數(shù)據(jù)(包括1.5萬全基因組序列)，與家譜和病史相結(jié)合，推斷已知的遺傳危險因素在全民中的分布情況，包括與乳腺癌、糖尿病和阿爾茨海默病相關(guān)的基因突變。正如該公司的首席執(zhí)行官KáriStefánsson所說，“我們建立了1萬個有功能缺失突變的冰島人數(shù)據(jù)庫。我們正投入巨大的精力來弄清楚這些基因缺失對個體有什么影響。”

　　對于deCODE Genetics公司開展這項工作的成功得益于冰島人口的基因型同質(zhì)性，然而，對于其他項目需要更廣泛的基因譜。例如，國際千人基因組計劃已經(jīng)編目了一些遺傳多樣性數(shù)據(jù)，但大多數(shù)數(shù)據(jù)嚴重偏向高加索人，使這些數(shù)據(jù)對臨床研究用處減弱。

　　此外，部分問題也源于參考基因組。第一個參考基因組版本是由幾個不同種族的隨機捐贈者基因拼湊而成的，但最新的版本GRCh38，整合了更多人類基因組多樣性的信息。

　　基因大數(shù)據(jù)的人才和計算能力

　　對大規(guī)模人群進行基因組或外顯子組測序每年產(chǎn)生高達40PB(4千萬GB)的數(shù)據(jù)。相比之下，原始數(shù)據(jù)存儲并不是首要的問題，更大的問題是巨量突變數(shù)據(jù)的分析。賓夕法尼亞州立大學基因組學研究員Marylyn Ritchie 說，“計算量與人的數(shù)量呈線性關(guān)系，當變量和組合增多時，計算量就呈指數(shù)倍地增加�！比绻黾拥臄�(shù)據(jù)與臨床癥狀或基因表達相關(guān)，那么分析會變得更加棘手。來自數(shù)千人的巨量數(shù)據(jù)的處理可能會使目前很多統(tǒng)計分析的工具癱瘓。Ritchie說，“像氣象、金融和天文學領(lǐng)域，都在整合不同類型的數(shù)據(jù)上摸索了很長一段時間，我和谷歌及Facebook的人都交流過，盡管我們的大數(shù)據(jù)和他們的不同，但我們應(yīng)該多交流，將他們的經(jīng)驗用于我們的領(lǐng)域中。”

　　然而，遺憾的是很多有大數(shù)據(jù)挖掘經(jīng)驗的優(yōu)秀程序員都被硅谷吸引走了。美國國家衛(wèi)生研究院的數(shù)據(jù)科學副主任Philip Bourne認為，科學界的論文評價體系不適合于這些人才。盡管這其中一些人真心想成為基因大數(shù)據(jù)領(lǐng)域的學者，但卻得不到學者的職位。

　　除了人才，數(shù)據(jù)處理能力是另一個限制因素。基因大數(shù)據(jù)通常需要使用成百上千個大內(nèi)存的CPU進行大規(guī)模并行計算。為此，許多團隊都開始轉(zhuǎn)向“云端”來存放和分析大量數(shù)據(jù)。Genomics England公司生物信息學主管TimHubbard說，“人們逐漸有了這種想法：將算法應(yīng)用到數(shù)據(jù)中去�！� GenomicsEngland的云計算依靠政府的設(shè)施，其外部訪問被嚴格控制。對于其他研究機構(gòu)而言，基因大數(shù)據(jù)的分析漸漸轉(zhuǎn)向了商業(yè)云系統(tǒng)，例如Amazon、Google以及阿里的云服務(wù)。

　　如何實現(xiàn)數(shù)據(jù)的共享與協(xié)作

　　原則上，基于云計算的托管鼓勵數(shù)據(jù)庫間的共享和協(xié)作。但高度敏感的臨床信息及患者同意權(quán)和隱私權(quán)牽扯到棘手的倫理和法律問題。

　　在歐盟，會員國間不同的數(shù)據(jù)處理規(guī)則阻礙了合作。與非歐盟國家共享數(shù)據(jù)需依賴繁瑣的機制建立數(shù)據(jù)保護，與私人組織共享數(shù)據(jù)需簽定限制性的雙邊協(xié)議。為了幫助解決這個問題，全球基因組學與健康聯(lián)盟(GlobalAlliance for Genomics and Health)制定了《基因組學與健康相關(guān)數(shù)據(jù)責任共享框架》(《Frameworkfor Responsible Sharing of Genomic and Health-Related Data》)。該框架包括隱私和知情同意指南，以及違反規(guī)則的組織應(yīng)該承擔的責任和法律后果。

　　加拿大麥吉爾大學生物倫理學家、該聯(lián)盟的監(jiān)管和倫理工作組主席Bartha Knoppers說，“在簽署數(shù)據(jù)傳輸協(xié)議時，如果簽署方都同意遵守該框架，他們就省了很多工作。”該框架允許研究組織在保護隱私的情況下分析共享的基因組數(shù)據(jù)。Knoppers解釋，“我們希望在掩蓋患者身份的情況下，能將這些數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)和醫(yī)療檔案聯(lián)系起來，否則我們無法實現(xiàn)精準醫(yī)療�！�

　　此外，在許多歐洲國家，將基因組學信息納入電子醫(yī)療檔案已經(jīng)變得越來越重要。Hubbard說，“我們的目標是將其整合到標準的全民醫(yī)保制度中�！庇摹�10萬人基因組計劃”在這方面走在最前端，但其他國家也緊隨其后。例如，比利時最近宣布了一項探索醫(yī)學基因組學的計劃。

　　所有這些國家都受益于這種政府主導的公共醫(yī)保制度。在美國，情況較為復雜，除了公共醫(yī)保制度老年和殘障健康保險(Medicare)和醫(yī)療援助(Medicaid)等外，美國的私人醫(yī)保制度非常發(fā)達，不同的醫(yī)保公司使用不同的醫(yī)療檔案系統(tǒng)，這使基因組數(shù)據(jù)的整合變得困難。2007年，美國國立衛(wèi)生研究院資助建立了電子化病歷與基因組學網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)(eMERGE)，以進行大數(shù)據(jù)整合與系統(tǒng)管理分析。

　　臨床藥物基因組學：從數(shù)據(jù)到診治

　　在醫(yī)療檔案中整合基因組數(shù)據(jù)主要是為醫(yī)生對疾病的診治提供參考，其中一個應(yīng)用是藥物基因組學。臨床藥物基因組學實施聯(lián)盟(CPIC)分析了藥物和基因的關(guān)系，將相關(guān)信息存儲在 PharmGKB數(shù)據(jù)庫中，并可供臨床使用。例如，帶有某些突變的人對某種抗凝藥響應(yīng)很差，導致心臟發(fā)作風險增加。

　　如何將基因研究成果用于臨床是個耗時耗力的工作。然而, 把基因型和表型信息結(jié)合起來可以產(chǎn)生較大的價值。大多數(shù)臨床相關(guān)的基因突變都是通過全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)鑒定出來的。研究人員現(xiàn)在可以從醫(yī)療檔案反向?qū)ふ�，以確定什么樣的臨床表現(xiàn)與某種基因突變密切相關(guān)。

　　當然，基因組只是其中的一部分，其他組學也可能成為反映健康狀況的晴雨表。

　　最終，需要患者的參與

　　在研究人員努力整合數(shù)據(jù)的同時，患者所發(fā)揮的作用也開始顯現(xiàn)。例如，我們在進行行為、營養(yǎng)、運動、吸煙和飲酒相關(guān)的研究時，需要依賴于患者報告的數(shù)據(jù)。一些可穿戴設(shè)備，例如智能手機和FitBits，正在收集運動和心率數(shù)據(jù)。因為它的收集很容易，這種數(shù)據(jù)量在不斷攀升。

　　因此，每個人都是大數(shù)據(jù)的生產(chǎn)者。普通人產(chǎn)生的數(shù)據(jù)將遠遠地超過臨床中積累的數(shù)據(jù)。我們需要將這些不同來源的數(shù)據(jù)整合在一起，用于患者的管理。隨著人們對大數(shù)據(jù)挖掘利用的能力越來越強大，患者會成為最終的贏家!