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腫瘤基因診斷市場爆發(fā) 二代測序技術(shù)成為重要推力

[2017/1/5]

腫瘤本身就是一種基因病，腫瘤細(xì)胞的基因在不斷的發(fā)生突變，腫瘤組織是動態(tài)變化的，每個時期所檢測出來的基因組可能都有發(fā)生變化，目前相關(guān)的知識和數(shù)據(jù)均處在摸索和積累階段，仍然需要不斷的臨床實踐和研究投入。
 

 
　　基因檢測包括：PCR，F(xiàn)ISH，芯片技術(shù)，基因測序；驕y序技術(shù)是基因檢測的一種；驕y序目前主要有一代測序(Sanger測序)、二代測序(illumina/Life Tech)、三代測序(單分子測序)等。PCR、FISH和芯片技術(shù)，主要是通過已知序列去調(diào)查特定確定的片段序列或位點的有或無，重點在“檢”，而基因測序技術(shù)是把基因序列上的核苷酸一個一個的測出來，重點在“測”。目前應(yīng)用最廣的是二代測序，即NGS。
 
　　雖然業(yè)內(nèi)有很多觀點認(rèn)為，由于基因測序的精準(zhǔn)度最高，隨著基因測序的成本下降，最終測序技術(shù)將取代PCR、FISH和芯片技術(shù)。但我們認(rèn)為，這種觀點是片面的。首先FISH技術(shù)，由于在細(xì)胞原位的特殊性，結(jié)合了細(xì)胞病理形態(tài)，就有其不可取代的作用。其次，腫瘤異質(zhì)性的存在，許多腫瘤的驅(qū)動基因，是基于拷貝數(shù)的改變，或者合并基因突變和重排？截悢(shù)結(jié)合突變重排的變化，就不僅需要全外顯子甚至全基因組進(jìn)行深度測序。但是一些明確意義的點突變和重排和拷貝數(shù)變化，目前有許多成熟技術(shù)可以輕松應(yīng)對，用all in one的思路來看待新技術(shù)在臨床的應(yīng)用，就如有了高鐵，就不需要特快列車和貨運(yùn)列車，有了核武器這樣巨大的殺傷性武器，就無需常規(guī)武器一樣幼稚。
 
　　測序應(yīng)用的分類
 
　　(一)非人類基因組應(yīng)用包括：科學(xué)研究、農(nóng)業(yè)應(yīng)用、環(huán)境污染監(jiān)測等。
 
　　(二)與人類基因組及健康疾病相關(guān)的應(yīng)用主要包括：司法鑒定、消費(fèi)級應(yīng)用、醫(yī)療級應(yīng)用三大類。
 
　　目前，醫(yī)療級應(yīng)用主要有：生殖健康(NIPT、植入前胚胎遺傳學(xué)診斷)、遺傳性疾病檢測、心血管疾病、感染性疾病、藥物基因組學(xué)及新藥研發(fā)、體檢及疾病篩查、醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究、腸道微生物宏基因組、腫瘤診斷及治療等。醫(yī)療級應(yīng)用的基因測序技術(shù)，是精準(zhǔn)醫(yī)療重要的組成部分，是基因測序技術(shù)應(yīng)用的熱點。
 
　　腫瘤NGS的應(yīng)用現(xiàn)狀
 
　　根據(jù)市場的測算，在所有這些應(yīng)用中，目前針對人類第一大殺手疾病—腫瘤的基因測序?qū)急茸罡，市場需求最大。關(guān)于國內(nèi)的腫瘤測序市場規(guī)模方面，可以做個簡單的測算，目前每年新增癌癥患者300萬人左右，且發(fā)病率呈上漲趨勢。每個病人的診療花費(fèi)大約在10萬，整個市場規(guī)模大約在3000億，而根據(jù)醫(yī)療過程中，藥、檢、診所占的比例，腫瘤的基因診斷市場規(guī)模可達(dá)百億級別。
 
　　關(guān)于腫瘤的NGS基因檢測，目前主要有兩類，一類是實體瘤的突變基因組panel測序，一類是外周血和尿液的液體活檢。ctDNA是液體活檢的一部分，液體活檢還包括CTC和外泌體的檢測。
 
　　目前國內(nèi)最頂級的三甲醫(yī)院，如協(xié)和醫(yī)院病理科，醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，都已經(jīng)能自主根據(jù)臨床的需要，依托自身醫(yī)學(xué)分子實驗室的強(qiáng)大技術(shù)實力，開發(fā)實體瘤或者血液腫瘤的NGS panel。并為臨床治療提供專業(yè)的測序檢測及專業(yè)的數(shù)據(jù)解讀病理報告。
 
　　但正如中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院的應(yīng)建明教授指出，實體瘤NGS panel只是測量實體腫瘤的某一時刻的狀態(tài)。這一點對初診患者的用藥指導(dǎo)是非常有及時必要的。但是如果對患者而言，從初診指導(dǎo)用藥到追蹤腫瘤耐藥進(jìn)展的全過程，人體內(nèi)腫瘤的狀態(tài)是會隨著時間不斷變化的。另外考慮到一些發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌癥患者，如果僅僅取某個部位的癌組織，并不能反應(yīng)患者的整體情況；還有一些已經(jīng)實施減少腫瘤負(fù)荷的術(shù)后患者，再次對組織穿刺取樣又不好操作。因此開展基于NGS的液體活檢，以及基于FISH的CTC后期檢測也有很強(qiáng)的臨床需求。
 
　　腫瘤NGS面臨的挑戰(zhàn)
 
　　實際上，基因測序服務(wù)并非大家通常所理解的僅僅是測序，這只是其中的一步。整個過程實際上包括：樣本處理(提取、建庫及捕獲)，上機(jī)測序，架構(gòu)算法及數(shù)據(jù)處理，醫(yī)學(xué)注釋對應(yīng)解讀及問題解決。在這四個步驟中，除了上機(jī)測序只需要買lifel technology, illumina等公司的測序儀直接測，沒有什么專業(yè)壁壘之外，其他三個步驟對醫(yī)學(xué)及計算機(jī)生物信息和遺傳學(xué)專業(yè)水平要求更大，更能顯示一個臨床病理診斷實驗室的專業(yè)水平。
 
　　架構(gòu)算法方面，雖然有傳統(tǒng)的開源算法可以模仿，但這些算法最開始主要應(yīng)用于科研領(lǐng)域，準(zhǔn)確度方面還有很大的提升空間，因此需要專業(yè)的生物信息團(tuán)隊進(jìn)行優(yōu)化提升。從測序儀測序得到的原始數(shù)據(jù)，需要后期經(jīng)過基因組的比對，數(shù)據(jù)的過濾篩選等多個步驟才能得到基因組上的變異信息，從而為疾病的診斷和治療提供參考。基因數(shù)據(jù)分析和解讀也是基因測序服務(wù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
 
　　最后是醫(yī)學(xué)注釋和解讀，拿到了準(zhǔn)確的患者基因情況，需要根據(jù)最新的臨床醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，對患者的基因情況進(jìn)行醫(yī)學(xué)解讀，這就對醫(yī)學(xué)解讀團(tuán)隊提出了很高的要求，需要既懂得生物信息學(xué)的臨床醫(yī)學(xué)研究生來完成工作。因為目前對腫瘤的認(rèn)知還在不斷進(jìn)步中，因此，這部分工作還帶有一定的探索性，除了對既有的知識的認(rèn)知，還需要一定的研究分析能力，以發(fā)現(xiàn)新的突變和藥物靶點。
 
　　另外，標(biāo)本數(shù)據(jù)的積累，數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建也十分重要，這需要生物信息團(tuán)隊和醫(yī)學(xué)解讀團(tuán)隊協(xié)作來完成，對硬件和軟件都有較高的要求。一些頂級三甲醫(yī)院都有自己的數(shù)據(jù)庫，并且都在不斷的收集數(shù)據(jù)，但是醫(yī)院之間的臨床數(shù)據(jù)無法共享。缺乏臨床資料，病理診斷及后期隨訪資料的基因數(shù)據(jù)庫，并不能發(fā)揮出應(yīng)用的價值。我們目前只能期待醫(yī)院的數(shù)據(jù)庫能在國家的政策和資金的支持下，快速實現(xiàn)中國人群眾的基因疾病數(shù)據(jù)積累，服務(wù)于中國人民。